សូមអរគុណសម្រាប់ការចូលមើលគេហទំព័រ nature.com។ កំណែកម្មវិធីរុករកដែលអ្នកកំពុងប្រើមានការគាំទ្រ CSS មានកំណត់។ ដើម្បីទទួលបានបទពិសោធន៍ល្អបំផុត យើងសូមណែនាំឱ្យអ្នកប្រើកំណែកម្មវិធីរុករកចុងក្រោយបំផុត (ឬបិទរបៀបឆបគ្នានៅក្នុង Internet Explorer)។ លើសពីនេះ ដើម្បីធានាបាននូវការគាំទ្រជាបន្តបន្ទាប់ គេហទំព័រនេះនឹងមិនរួមបញ្ចូលរចនាប័ទ្ម ឬ JavaScript ទេ។
ស៊ីនថុន 3-(អាន់ត្រាសេន-9-អ៊ីល)-2-ស៊ីយ៉ាណូអាគ្រីឡូអ៊ីលក្លរួ 4 ត្រូវបានសំយោគ និងប្រើដើម្បីសំយោគសមាសធាតុហេតេរ៉ូស៊ីគ្លីកសកម្មខ្ពស់ជាច្រើនប្រភេទតាមរយៈប្រតិកម្មរបស់វាជាមួយនុយក្លេអូហ្វីលអាសូតជាច្រើន។ រចនាសម្ព័ន្ធនៃសមាសធាតុហេតេរ៉ូស៊ីគ្លីកសំយោគនីមួយៗត្រូវបានកំណត់លក្ខណៈយ៉ាងហ្មត់ចត់ដោយប្រើការវិភាគវិសាលគម និងធាតុ។ សមាសធាតុហេតេរ៉ូស៊ីគ្លីកថ្មីចំនួនដប់ក្នុងចំណោមដប់បីបានបង្ហាញពីប្រសិទ្ធភាពលើកទឹកចិត្តប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីធន់នឹងថ្នាំច្រើនមុខ (MRSA)។ ក្នុងចំណោមពួកវា សមាសធាតុ 6, 7, 10, 13b និង 14 បានបង្ហាញពីសកម្មភាពប្រឆាំងបាក់តេរីខ្ពស់បំផុតជាមួយនឹងតំបន់រារាំងជិត 4 សង់ទីម៉ែត្រ។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ការសិក្សាអំពីការតភ្ជាប់ម៉ូលេគុលបានបង្ហាញថា សមាសធាតុទាំងនេះមានទំនាក់ទំនងចងផ្សេងៗគ្នាទៅនឹងប្រូតេអ៊ីនចងប៉េនីស៊ីលីន 2a (PBP2a) ដែលជាគោលដៅសំខាន់សម្រាប់ភាពធន់នឹង MRSA។ សមាសធាតុមួយចំនួនដូចជា 7, 10 និង 14 បានបង្ហាញពីទំនាក់ទំនងចងខ្ពស់ជាង និងស្ថេរភាពអន្តរកម្មនៅកន្លែងសកម្មរបស់ PBP2a បើប្រៀបធៀបទៅនឹងលីហ្គែនគីណាហ្សូលីណូនរួមគ្រីស្តាល់។ ផ្ទុយទៅវិញ សមាសធាតុ 6 និង 13b មានពិន្ទុចតទាបជាង ប៉ុន្តែនៅតែបង្ហាញពីសកម្មភាពប្រឆាំងបាក់តេរីយ៉ាងសំខាន់ ដោយសមាសធាតុ 6 មានតម្លៃ MIC ទាបបំផុត (9.7 μg/100 μL) និង MBC (78.125 μg/100 μL)។ ការវិភាគចតបានបង្ហាញពីអន្តរកម្មសំខាន់ៗ រួមទាំងចំណងអ៊ីដ្រូសែន និង π-stacking ជាពិសេសជាមួយនឹងសំណល់ដូចជា Lys 273, Lys 316 និង Arg 298 ដែលត្រូវបានកំណត់ថាមានអន្តរកម្មជាមួយលីហ្គែនសហគ្រីស្តាល់នៅក្នុងរចនាសម្ព័ន្ធគ្រីស្តាល់របស់ PBP2a។ សំណល់ទាំងនេះគឺចាំបាច់សម្រាប់សកម្មភាពអង់ស៊ីមរបស់ PBP2a។ លទ្ធផលទាំងនេះបង្ហាញថា សមាសធាតុសំយោគអាចបម្រើជាថ្នាំប្រឆាំងនឹង MRSA ដែលមានជោគជ័យ ដោយបញ្ជាក់ពីសារៈសំខាន់នៃការផ្សំការចតម៉ូលេគុលជាមួយនឹងជីវវិភាគ ដើម្បីកំណត់អត្តសញ្ញាណបេក្ខជនព្យាបាលដែលមានប្រសិទ្ធភាព។
ក្នុងរយៈពេលប៉ុន្មានឆ្នាំដំបូងនៃសតវត្សរ៍នេះ កិច្ចខិតខំប្រឹងប្រែងស្រាវជ្រាវភាគច្រើនផ្តោតលើការអភិវឌ្ឍនីតិវិធី និងវិធីសាស្រ្តថ្មីៗ និងសាមញ្ញសម្រាប់ការសំយោគប្រព័ន្ធអេតេរ៉ូស៊ីគ្លីកប្រកបដោយភាពច្នៃប្រឌិតជាច្រើនជាមួយនឹងសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគដោយប្រើប្រាស់សម្ភារៈចាប់ផ្តើមដែលអាចរកបានយ៉ាងងាយស្រួល។
សមាសធាតុ Acrylonitrile ត្រូវបានចាត់ទុកថាជាវត្ថុធាតុដើមដ៏សំខាន់សម្រាប់ការសំយោគប្រព័ន្ធ heterocyclic ដ៏អស្ចារ្យជាច្រើន ពីព្រោះវាជាសមាសធាតុដែលមានប្រតិកម្មខ្ពស់។ លើសពីនេះ សារធាតុចម្រាញ់ពី 2-cyanoacryloyl chloride ត្រូវបានគេប្រើប្រាស់យ៉ាងទូលំទូលាយក្នុងប៉ុន្មានឆ្នាំថ្មីៗនេះ សម្រាប់ការអភិវឌ្ឍ និងការសំយោគផលិតផលដែលមានសារៈសំខាន់ខ្លាំងណាស់នៅក្នុងវិស័យឱសថសាស្ត្រ ដូចជាសារធាតុកម្រិតមធ្យមថ្នាំ 1, 2, 3 សារធាតុផ្សំនៃថ្នាំប្រឆាំងនឹងមេរោគអេដស៍ វីរុសប្រឆាំងមេរោគ ប្រឆាំងមហារីក ប្រឆាំងបាក់តេរី ប្រឆាំងជំងឺធ្លាក់ទឹកចិត្ត និងសារធាតុប្រឆាំងអុកស៊ីតកម្ម 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10។ ថ្មីៗនេះ ប្រសិទ្ធភាពជីវសាស្រ្តនៃ anthracene និងសារធាតុចម្រាញ់របស់វា រួមទាំងថ្នាំអង់ទីប៊ីយ៉ូទិក ប្រឆាំងមហារីក 11, 12 ប្រឆាំងបាក់តេរី 13, 14, 15 និងលក្ខណៈសម្បត្តិសម្លាប់សត្វល្អិត 16, 17 បានទាក់ទាញការចាប់អារម្មណ៍យ៉ាងខ្លាំង 18, 19, 20, 21។ សមាសធាតុប្រឆាំងមេរោគដែលមានសមាសធាតុ acrylonitrile និង anthracene ត្រូវបានបង្ហាញក្នុងរូបភាពទី 1 និងទី 2។
យោងតាមអង្គការសុខភាពពិភពលោក (WHO) (2021) ភាពធន់នឹងថ្នាំប្រឆាំងមេរោគ (AMR) គឺជាការគំរាមកំហែងជាសកលចំពោះសុខភាព និងការអភិវឌ្ឍ22, 23, 24, 25។ អ្នកជំងឺមិនអាចព្យាបាលបានទេ ដែលបណ្តាលឱ្យមានការសម្រាកព្យាបាលនៅមន្ទីរពេទ្យយូរជាងមុន និងតម្រូវការថ្នាំថ្លៃជាង ក៏ដូចជាការកើនឡើងនៃអត្រាមរណភាព និងពិការភាព។ កង្វះថ្នាំប្រឆាំងមេរោគដែលមានប្រសិទ្ធភាពច្រើនតែនាំឱ្យមានការបរាជ័យក្នុងការព្យាបាលសម្រាប់ការឆ្លងមេរោគផ្សេងៗ ជាពិសេសក្នុងអំឡុងពេលព្យាបាលដោយគីមី និងការវះកាត់ធំៗ។
យោងតាមរបាយការណ៍របស់អង្គការសុខភាពពិភពលោកឆ្នាំ ២០២៤ បាក់តេរី Staphylococcus aureus (MRSA) និង E. coli ដែលធន់នឹងមេទីស៊ីលីន ត្រូវបានរួមបញ្ចូលនៅក្នុងបញ្ជីភ្នាក់ងារបង្កជំងឺអាទិភាព។ បាក់តេរីទាំងពីរមានភាពធន់នឹងថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិចជាច្រើន ដូច្នេះពួកវាតំណាងឱ្យការឆ្លងមេរោគដែលពិបាកព្យាបាល និងគ្រប់គ្រង ហើយមានតម្រូវការបន្ទាន់ក្នុងការអភិវឌ្ឍសមាសធាតុប្រឆាំងមេរោគថ្មី និងមានប្រសិទ្ធភាពដើម្បីដោះស្រាយបញ្ហានេះ។ Anthracene និងដេរីវេរបស់វាគឺជាថ្នាំប្រឆាំងមេរោគដែលគេស្គាល់យ៉ាងច្បាស់ ដែលអាចធ្វើសកម្មភាពលើបាក់តេរីក្រាមវិជ្ជមាន និងក្រាមអវិជ្ជមាន។ គោលបំណងនៃការសិក្សានេះគឺដើម្បីសំយោគដេរីវេថ្មីមួយដែលអាចប្រយុទ្ធប្រឆាំងនឹងភ្នាក់ងារបង្កជំងឺទាំងនេះដែលបង្កគ្រោះថ្នាក់ដល់សុខភាព។
អង្គការសុខភាពពិភពលោក (WHO) រាយការណ៍ថា បាក់តេរីបង្កជំងឺជាច្រើនមានភាពធន់នឹងថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិកច្រើនប្រភេទ រួមទាំង Staphylococcus aureus ដែលធន់នឹងមេទីស៊ីលីន (MRSA) ដែលជាមូលហេតុទូទៅនៃការឆ្លងមេរោគនៅក្នុងសហគមន៍ និងកន្លែងថែទាំសុខភាព។ អ្នកជំងឺដែលមានការឆ្លងមេរោគ MRSA ត្រូវបានរាយការណ៍ថាមានអត្រាមរណភាពខ្ពស់ជាង 64% ជាងអ្នកដែលមានការឆ្លងមេរោគដែលងាយនឹងប្រើថ្នាំ។ លើសពីនេះ មេរោគ E. coli បង្កហានិភ័យជាសកល ពីព្រោះខ្សែការពារចុងក្រោយប្រឆាំងនឹងមេរោគ Enterobacteriaceae ដែលធន់នឹង carbapenem (ឧ. E. coli) គឺ colistin ប៉ុន្តែបាក់តេរីដែលធន់នឹង colistin ត្រូវបានរាយការណ៍ថ្មីៗនេះនៅក្នុងប្រទេសជាច្រើន។ 22, 23, 24, 25
ដូច្នេះ យោងតាមផែនការសកម្មភាពសកលរបស់អង្គការសុខភាពពិភពលោកស្តីពីភាពធន់នឹងថ្នាំប្រឆាំងមេរោគ26 មានតម្រូវការបន្ទាន់សម្រាប់ការរកឃើញ និងការសំយោគថ្នាំប្រឆាំងមេរោគថ្មីៗ។ សក្តានុពលដ៏អស្ចារ្យនៃថ្នាំអង់ត្រាសេន និងអាគ្រីឡូនីទ្រីល ជាភ្នាក់ងារប្រឆាំងបាក់តេរី27 ប្រឆាំងផ្សិត28 ប្រឆាំងមហារីក29 និងប្រឆាំងអុកស៊ីតកម្ម30 ត្រូវបានគូសបញ្ជាក់នៅក្នុងឯកសារបោះពុម្ពផ្សាយជាច្រើន។ ក្នុងន័យនេះ អាចនិយាយបានថា ដេរីវេទាំងនេះគឺជាបេក្ខជនដ៏ល្អសម្រាប់ប្រើប្រឆាំងនឹង Staphylococcus aureus (MRSA) ដែលធន់នឹងមេទីស៊ីលីន។
ការពិនិត្យឡើងវិញនូវអក្សរសិល្ប៍ពីមុនបានជំរុញឱ្យយើងសំយោគដេរីវេថ្មីនៅក្នុងថ្នាក់ទាំងនេះ។ ដូច្នេះ ការសិក្សាបច្ចុប្បន្ននេះមានគោលបំណងអភិវឌ្ឍប្រព័ន្ធ heterocyclic ថ្មីដែលមានផ្ទុកសារធាតុ anthracene និង acrylonitrile moieties វាយតម្លៃប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងនឹងមេរោគ និងបាក់តេរីរបស់វា និងស៊ើបអង្កេតអន្តរកម្មចងដែលអាចកើតមានរបស់វាជាមួយនឹងប្រូតេអ៊ីនចង penicillin-binding protein 2a (PBP2a) ដោយការភ្ជាប់ម៉ូលេគុល។ ដោយផ្អែកលើការសិក្សាពីមុន ការសិក្សាបច្ចុប្បន្ននេះបានបន្តការសំយោគ ការវាយតម្លៃជីវសាស្រ្ត និងការវិភាគកុំព្យូទ័រនៃប្រព័ន្ធ heterocyclic ដើម្បីកំណត់អត្តសញ្ញាណភ្នាក់ងារ Staphylococcus aureus (MRSA) ដែលធន់នឹងថ្នាំ antimethicillin ជាមួយនឹងសកម្មភាពរារាំង PBP2a ដ៏មានឥទ្ធិពល 31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49។
ការស្រាវជ្រាវបច្ចុប្បន្នរបស់យើងផ្តោតលើការសំយោគ និងការវាយតម្លៃថ្នាំប្រឆាំងមេរោគនៃសមាសធាតុ heterocyclic ថ្មីដែលមានផ្ទុកសារធាតុ anthracene និង acrylonitrile moieties។ 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ត្រូវបានរៀបចំ និងប្រើប្រាស់ជាប្លុកសំណង់សម្រាប់ការសាងសង់ប្រព័ន្ធ heterocyclic ថ្មី។
រចនាសម្ព័ន្ធនៃសមាសធាតុទី 4 ត្រូវបានកំណត់ដោយប្រើទិន្នន័យវិសាលគម។ វិសាលគម 1H-NMR បានបង្ហាញវត្តមាននៃ CH= នៅ 9.26 ppm វិសាលគម IR បង្ហាញពីវត្តមាននៃក្រុមកាបូនីលនៅ 1737 cm−1 និងក្រុមស៊ីយ៉ាណូនៅ 2224 cm−1 ហើយវិសាលគម 13CNMR ក៏បានបញ្ជាក់ពីរចនាសម្ព័ន្ធដែលបានស្នើឡើងផងដែរ (សូមមើលផ្នែកពិសោធន៍)។
ការសំយោគ 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ត្រូវបានសម្រេចដោយការបំបែកដោយទឹកនៃក្រុមអារ៉ូម៉ាទិច 250, 41, 42, 53 ជាមួយនឹងដំណោះស្រាយអេតាណុលសូដ្យូមអ៊ីដ្រូស៊ីត (10%) ដើម្បីទទួលបានអាស៊ីត 354, 45, 56 ដែលបន្ទាប់មកត្រូវបានព្យាបាលដោយ thionyl chloride នៅលើអាងងូតទឹក ដើម្បីផ្តល់ឱ្យដេរីវេអាគ្រីឡូអ៊ីលក្លរួ 4 ក្នុងទិន្នផលខ្ពស់ (88.5%) ដូចបង្ហាញក្នុងរូបភាពទី 3។
ដើម្បីបង្កើតសមាសធាតុ heterocyclic ថ្មីជាមួយនឹងប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីដែលរំពឹងទុក ប្រតិកម្មនៃ acyl chloride 4 ជាមួយនឹង dinucleophiles ជាច្រើនត្រូវបានអនុវត្ត។
អាស៊ីតក្លរួ ៤ ត្រូវបានព្យាបាលដោយអ៊ីដ្រាហ្សីនអ៊ីដ្រាតនៅសីតុណ្ហភាព ០° រយៈពេលមួយម៉ោង។ ជាអកុសល ភីរ៉ាហ្សូឡូន ៥ មិនត្រូវបានទទួលទេ។ ផលិតផលនេះគឺជាដេរីវេអាគ្រីឡាមីតដែលរចនាសម្ព័ន្ធរបស់វាត្រូវបានបញ្ជាក់ដោយទិន្នន័យវិសាលគម។ វិសាលគម IR របស់វាបង្ហាញពីក្រុមស្រូបយក C=O នៅ 1720 cm−1, C≡N នៅ 2228 cm−1 និង NH នៅ 3424 cm−1។ វិសាលគម 1H-NMR បានបង្ហាញសញ្ញាផ្លាស់ប្តូរតែមួយនៃប្រូតុងអូលេហ្វីន និងប្រូតុង NH នៅ 9.3 ppm (សូមមើលផ្នែកពិសោធន៍)។
អាស៊ីតក្លរួ ៤ ចំនួនពីរម៉ូល ត្រូវបានធ្វើប្រតិកម្មជាមួយ phenylhydrazine មួយម៉ូល ដើម្បីទទួលបានដេរីវេ N-phenylacryloylhydrazine ៧ ក្នុងទិន្នផលល្អ (៧៧%) (រូបភាពទី ៥)។ រចនាសម្ព័ន្ធនៃ ៧ ត្រូវបានបញ្ជាក់ដោយទិន្នន័យវិសាលគមអ៊ីនហ្វ្រារ៉េដ ដែលបង្ហាញពីការស្រូបយកក្រុម C=O ពីរនៅចំណុច 1691 និង 1671 cm−១ ការស្រូបយកក្រុម CN នៅចំណុច 2222 cm−១ និងការស្រូបយកក្រុម NH នៅចំណុច 3245 cm−១ ហើយវិសាលគម 1H-NMR របស់វាបានបង្ហាញក្រុម CH នៅចំណុច 9.15 និង 8.81 ppm និងប្រូតុង NH នៅចំណុច 10.88 ppm (សូមមើលផ្នែកពិសោធន៍)។
នៅក្នុងការសិក្សានេះ ប្រតិកម្មនៃ acyl chloride 4 ជាមួយ 1,3-dinucleophiles ត្រូវបានស៊ើបអង្កេត។ ការព្យាបាល acyl chloride 4 ជាមួយ 2-aminopyridine ក្នុង 1,4-dioxane ជាមួយ TEA ជាបាសនៅសីតុណ្ហភាពបន្ទប់ បានផ្តល់ដេរីវេ acrylamide 8 (រូបភាពទី 5) ដែលរចនាសម្ព័ន្ធរបស់វាត្រូវបានកំណត់អត្តសញ្ញាណដោយប្រើទិន្នន័យវិសាលគម។ វិសាលគម IR បង្ហាញពីក្រុមស្រូបយកនៃការលាតសន្ធឹង cyano នៅ 2222 cm−1, NH នៅ 3148 cm−1 និង carbonyl នៅ 1665 cm−1; វិសាលគម NMR 1H បានបញ្ជាក់ពីវត្តមាននៃប្រូតុង olefin នៅ 9.14 ppm (សូមមើលផ្នែកពិសោធន៍)។
សមាសធាតុទី 4 មានប្រតិកម្មជាមួយ thiourea ដើម្បីផ្តល់ pyrimidinethione 9; សមាសធាតុទី 4 មានប្រតិកម្មជាមួយ thiosemicarbazide ដើម្បីផ្តល់ដេរីវេ thiopyrazole 10 (រូបភាពទី 5)។ រចនាសម្ព័ន្ធនៃសមាសធាតុ 9 និង 10 ត្រូវបានបញ្ជាក់ដោយការវិភាគវិសាលគម និងធាតុ (សូមមើលផ្នែកពិសោធន៍)។
Tetrazine-3-thiol 11 ត្រូវបានរៀបចំដោយប្រតិកម្មនៃសមាសធាតុ 4 ជាមួយ thiocarbazide ជា 1,4-dinucleophile (រូបភាពទី 5) ហើយរចនាសម្ព័ន្ធរបស់វាត្រូវបានបញ្ជាក់ដោយវិសាលគម និងការវិភាគធាតុ។ នៅក្នុងវិសាលគមអ៊ីនហ្វ្រារ៉េដ ចំណង C=N បានលេចឡើងនៅ 1619 cm−1។ ក្នុងពេលជាមួយគ្នានេះ វិសាលគម 1H-NMR របស់វារក្សាសញ្ញាពហុផ្លាតនៃប្រូតុងអារ៉ូម៉ាទិចនៅ 7.78–8.66 ppm និងប្រូតុង SH នៅ 3.31 ppm (សូមមើលផ្នែកពិសោធន៍)។
អាគ្រីឡូអ៊ីលក្លរួ ៤ មានប្រតិកម្មជាមួយ ១,២-ឌីអាមីណូប៊ែនហ្សេន ២-អាមីណូធីអូហ្វេណុល អាស៊ីតអាន់ត្រានីលិក ១,២-ឌីអាមីណូអេតាន និងអេតាណូឡាមីន ជា ១,៤-ឌីនុយក្លេអូហ្វីល ដើម្បីបង្កើតជាប្រព័ន្ធអេតេរ៉ូស៊ីគ្លីកថ្មី (១៣–១៦)។
រចនាសម្ព័ន្ធនៃសមាសធាតុសំយោគថ្មីទាំងនេះត្រូវបានបញ្ជាក់ដោយការវិភាគវិសាលគម និងធាតុ (សូមមើលផ្នែកពិសោធន៍)។ ដេរីវេ 2-Hydroxyphenylacrylamide 17 ត្រូវបានទទួលដោយប្រតិកម្មជាមួយ 2-aminophenol ជា dinucleophile (រូបភាពទី 6) ហើយរចនាសម្ព័ន្ធរបស់វាត្រូវបានបញ្ជាក់ដោយការវិភាគវិសាលគម និងធាតុ។ វិសាលគមអ៊ីនហ្វ្រារ៉េដនៃសមាសធាតុ 17 បានបង្ហាញថាសញ្ញា C=O និង C≡N បានលេចឡើងនៅ 1681 និង 2226 cm−1 រៀងគ្នា។ ទន្ទឹមនឹងនេះ វិសាលគម 1H-NMR របស់វារក្សាសញ្ញាឯកត្តជននៃប្រូតុងអូលេហ្វីននៅ 9.19 ppm ហើយប្រូតុង OH បានលេចឡើងនៅ 9.82 ppm (សូមមើលផ្នែកពិសោធន៍)។
ប្រតិកម្មនៃអាស៊ីតក្លរួ ៤ ជាមួយនឹងនុយក្លេអូហ្វីលមួយ (ឧទាហរណ៍ អេទីឡាមីន ៤-តូលូអ៊ីឌីន និង ៤-មេតូស៊ីអានីលីន) ក្នុងឌីអុកស៊ីនជាសារធាតុរំលាយ និង TEA ជាកាតាលីករនៅសីតុណ្ហភាពបន្ទប់ បានផ្តល់ដេរីវេអាគ្រីឡាមីតគ្រីស្តាល់ពណ៌បៃតង ១៨, ១៩ក និង ១៩ខ។ ទិន្នន័យធាតុ និងវិសាលគមនៃសមាសធាតុ ១៨, ១៩ក និង ១៩ខ បានបញ្ជាក់ពីរចនាសម្ព័ន្ធនៃដេរីវេទាំងនេះ (សូមមើលផ្នែកពិសោធន៍) (រូបភាពទី ៧)។
បន្ទាប់ពីពិនិត្យមើលសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគនៃសមាសធាតុសំយោគផ្សេងៗ លទ្ធផលផ្សេងៗគ្នាត្រូវបានទទួលដូចបង្ហាញក្នុងតារាងទី 1 និងរូបភាពទី 8 (សូមមើលឯកសាររូបភាព)។ សមាសធាតុដែលបានធ្វើតេស្តទាំងអស់បានបង្ហាញពីកម្រិតនៃការរារាំងខុសៗគ្នាប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីក្រាមវិជ្ជមាន MRSA ខណៈដែលបាក់តេរីក្រាមអវិជ្ជមាន Escherichia coli បានបង្ហាញពីភាពធន់ទាំងស្រុងចំពោះសមាសធាតុទាំងអស់។ សមាសធាតុដែលបានធ្វើតេស្តអាចបែងចែកជាបីប្រភេទដោយផ្អែកលើអង្កត់ផ្ចិតនៃតំបន់រារាំងប្រឆាំងនឹង MRSA។ ប្រភេទទីមួយគឺសកម្មបំផុត និងមានសមាសធាតុចំនួនប្រាំ (6, 7, 10, 13b និង 14)។ អង្កត់ផ្ចិតនៃតំបន់រារាំងនៃសមាសធាតុទាំងនេះគឺជិតដល់ 4 សង់ទីម៉ែត្រ។ សមាសធាតុសកម្មបំផុតនៅក្នុងប្រភេទនេះគឺសមាសធាតុ 6 និង 13b។ ប្រភេទទីពីរមានសកម្មភាពមធ្យម និងមានសមាសធាតុចំនួនប្រាំផ្សេងទៀត (11, 13a, 15, 18 និង 19a)។ តំបន់រារាំងនៃសមាសធាតុទាំងនេះមានចាប់ពី 3.3 ដល់ 3.65 សង់ទីម៉ែត្រ ដោយសមាសធាតុ 11 បង្ហាញតំបន់រារាំងធំបំផុតគឺ 3.65 ± 0.1 សង់ទីម៉ែត្រ។ ម៉្យាងវិញទៀត ក្រុមចុងក្រោយមានសមាសធាតុបី (8, 17 និង 19b) ដែលមានសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគទាបបំផុត (តិចជាង 3 សង់ទីម៉ែត្រ)។ រូបភាពទី 9 បង្ហាញពីការចែកចាយនៃតំបន់រារាំងផ្សេងៗគ្នា។
ការស៊ើបអង្កេតបន្ថែមអំពីសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគនៃសមាសធាតុដែលបានធ្វើតេស្តពាក់ព័ន្ធនឹងការកំណត់ MIC និង MBC សម្រាប់សមាសធាតុនីមួយៗ។ លទ្ធផលមានភាពខុសគ្នាបន្តិចបន្តួច (ដូចបង្ហាញក្នុងតារាងទី 2, 3 និងរូបភាពទី 10 (សូមមើលឯកសាររូបភាព)) ដោយសមាសធាតុ 7, 11, 13a និង 15 ជាក់ស្តែងត្រូវបានចាត់ថ្នាក់ឡើងវិញជាសមាសធាតុល្អបំផុត។ ពួកវាមានតម្លៃ MIC និង MBC ទាបបំផុតដូចគ្នា (39.06 μg/100 μL)។ ទោះបីជាសមាសធាតុ 7 និង 8 មានតម្លៃ MIC ទាបជាង (9.7 μg/100 μL) ក៏ដោយ តម្លៃ MBC របស់វាខ្ពស់ជាង (78.125 μg/100 μL)។ ដូច្នេះ ពួកវាត្រូវបានចាត់ទុកថាខ្សោយជាងសមាសធាតុដែលបានរៀបរាប់ពីមុន។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ សមាសធាតុទាំងប្រាំមួយនេះគឺជាសមាសធាតុដែលមានប្រសិទ្ធភាពបំផុតក្នុងចំណោមសមាសធាតុដែលបានធ្វើតេស្ត ព្រោះតម្លៃ MBC របស់វាទាបជាង 100 μg/100 μL។
សមាសធាតុ (10, 14, 18 និង 19b) មានសកម្មភាពតិចជាងបើប្រៀបធៀបទៅនឹងសមាសធាតុដែលបានធ្វើតេស្តផ្សេងទៀត ដោយសារតម្លៃ MBC របស់វាមានចាប់ពី 156 ដល់ 312 μg/100 μL។ ម្យ៉ាងវិញទៀត សមាសធាតុ (8, 17 និង 19a) គឺជាសមាសធាតុដែលមានសង្ឃឹមតិចបំផុត ព្រោះពួកវាមានតម្លៃ MBC ខ្ពស់បំផុត (625, 625 និង 1250 μg/100 μL រៀងគ្នា)។
ជាចុងក្រោយ យោងតាមកម្រិតនៃការអត់ធ្មត់ដែលបង្ហាញក្នុងតារាងទី 3 សមាសធាតុដែលបានធ្វើតេស្តអាចបែងចែកជាពីរប្រភេទដោយផ្អែកលើរបៀបនៃសកម្មភាពរបស់វា៖ សមាសធាតុដែលមានប្រសិទ្ធភាពសម្លាប់បាក់តេរី (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) និងសមាសធាតុដែលមានប្រសិទ្ធភាពសម្លាប់បាក់តេរី (6, 13b, 14, 17, 19a)។ ក្នុងចំណោមពួកវា សមាសធាតុ 7, 11, 13a និង 15 គឺជាសមាសធាតុដែលពេញចិត្ត ដែលបង្ហាញសកម្មភាពសម្លាប់នៅកំហាប់ទាបបំផុត (39.06 μg/100 μL)។
ក្នុងចំណោមសមាសធាតុទាំងដប់បីដែលបានធ្វើតេស្ត មានដប់សមាសធាតុដែលអាចប្រឆាំងនឹង Staphylococcus aureus (MRSA) ដែលធន់នឹងថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិច ដែលធន់នឹងមេទីស៊ីលីន។ ដូច្នេះ ការត្រួតពិនិត្យបន្ថែមទៀតជាមួយនឹងភ្នាក់ងារបង្កជំងឺដែលធន់នឹងថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិចបន្ថែមទៀត (ជាពិសេសបាក់តេរីបង្កជំងឺក្រាមវិជ្ជមាន និងក្រាមអវិជ្ជមាន) និងផ្សិតបង្កជំងឺ ត្រូវបានណែនាំ ក៏ដូចជាការធ្វើតេស្តពុលកោសិកានៃសមាសធាតុនីមួយៗ ដើម្បីវាយតម្លៃសុវត្ថិភាពរបស់វា។
ការសិក្សាអំពីការតភ្ជាប់ម៉ូលេគុលត្រូវបានធ្វើឡើងដើម្បីវាយតម្លៃសក្តានុពលនៃសមាសធាតុសំយោគជាសារធាតុរារាំងប្រូតេអ៊ីនចងប៉នីសុីលីន 2a (PBP2a) នៅក្នុង Staphylococcus aureus ដែលធន់នឹងមេទីស៊ីលីន (MRSA)។ PBP2a គឺជាអង់ស៊ីមសំខាន់ដែលពាក់ព័ន្ធនឹងជីវសំយោគជញ្ជាំងកោសិកាបាក់តេរី ហើយការរារាំងអង់ស៊ីមនេះរំខានដល់ការបង្កើតជញ្ជាំងកោសិកា ដែលនាំទៅដល់ការបំបែកបាក់តេរី និងការស្លាប់កោសិកា។1 លទ្ធផលនៃការតភ្ជាប់ត្រូវបានរាយក្នុងតារាងទី 4 និងត្រូវបានពិពណ៌នាលម្អិតបន្ថែមទៀតនៅក្នុងឯកសារទិន្នន័យបន្ថែម ហើយលទ្ធផលបង្ហាញថាសមាសធាតុជាច្រើនបានបង្ហាញពីទំនាក់ទំនងចងខ្លាំងសម្រាប់ PBP2a ជាពិសេសសំណល់កន្លែងសកម្មសំខាន់ៗដូចជា Lys 273, Lys 316 និង Arg 298។ អន្តរកម្ម រួមទាំងចំណងអ៊ីដ្រូសែន និង π-stacking គឺស្រដៀងគ្នាខ្លាំងណាស់ទៅនឹងអន្តរកម្មនៃលីហ្គែន quinazolinone ដែលមានគ្រីស្តាល់រួមគ្នា (CCL) ដែលបង្ហាញពីសក្តានុពលនៃសមាសធាតុទាំងនេះជាសារធាតុរារាំងដ៏មានឥទ្ធិពល។
ទិន្នន័យ​ភ្ជាប់​ម៉ូលេគុល រួមជាមួយនឹងប៉ារ៉ាម៉ែត្រ​កុំព្យូទ័រផ្សេងទៀត បានបង្ហាញយ៉ាងច្បាស់ថា ការរារាំង PBP2a គឺជាយន្តការសំខាន់ដែលទទួលខុសត្រូវចំពោះសកម្មភាពប្រឆាំងបាក់តេរីដែលសង្កេតឃើញនៃសមាសធាតុទាំងនេះ។ ពិន្ទុភ្ជាប់ និងតម្លៃគម្លាតមធ្យមឫសការ៉េ (RMSD) បានបង្ហាញបន្ថែមទៀតអំពីភាពស្និទ្ធស្នាលភ្ជាប់ និងស្ថេរភាព ដែលគាំទ្រសម្មតិកម្មនេះ។ ដូចដែលបានបង្ហាញក្នុងតារាងទី 4 ខណៈពេលដែលសមាសធាតុជាច្រើនបង្ហាញពីភាពស្និទ្ធស្នាលភ្ជាប់ល្អ សមាសធាតុមួយចំនួន (ឧទាហរណ៍ 7, 9, 10 និង 14) មានពិន្ទុភ្ជាប់ខ្ពស់ជាងសារធាតុផ្សំដែលមានគ្រីស្តាល់រួមគ្នា ដែលបង្ហាញថាពួកវាអាចមានអន្តរកម្មខ្លាំងជាងជាមួយនឹងសំណល់កន្លែងសកម្មរបស់ PBP2a។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ សមាសធាតុជីវសកម្មបំផុត 6 និង 13b បានបង្ហាញពិន្ទុភ្ជាប់ទាបជាងបន្តិច (-5.98 និង -5.63 រៀងគ្នា) បើប្រៀបធៀបទៅនឹងសារធាតុផ្សំផ្សេងទៀត។ នេះបង្ហាញថា ទោះបីជាពិន្ទុភ្ជាប់អាចត្រូវបានប្រើដើម្បីព្យាករណ៍ពីភាពស្និទ្ធស្នាលភ្ជាប់ក៏ដោយ កត្តាផ្សេងទៀត (ឧទាហរណ៍ ស្ថេរភាពសារធាតុផ្សំ និងអន្តរកម្មម៉ូលេគុលនៅក្នុងបរិស្ថានជីវសាស្រ្ត) ក៏ដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការកំណត់សកម្មភាពប្រឆាំងបាក់តេរីផងដែរ។ ជាពិសេស តម្លៃ RMSD នៃសមាសធាតុសំយោគទាំងអស់គឺទាបជាង 2 Å ដែលបញ្ជាក់ថាឥរិយាបថចតរបស់វាមានរចនាសម្ព័ន្ធស្របគ្នាជាមួយនឹងការចងភ្ជាប់នៃសារធាតុភ្ជាប់រួមគ្នា ដែលគាំទ្របន្ថែមទៀតដល់សក្តានុពលរបស់វាជាសារធាតុទប់ស្កាត់ PBP2a ដ៏មានឥទ្ធិពល។
ទោះបីជាពិន្ទុចត និងតម្លៃ RMS ផ្តល់នូវការព្យាករណ៍ដ៏មានតម្លៃក៏ដោយ ទំនាក់ទំនងរវាងលទ្ធផលនៃការចតទាំងនេះ និងសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគមិនតែងតែច្បាស់លាស់នៅពេលមើលដំបូងនោះទេ។ ទោះបីជាការរារាំង PBP2a ត្រូវបានគាំទ្រយ៉ាងខ្លាំងថាជាកត្តាសំខាន់ដែលជះឥទ្ធិពលដល់សកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគក៏ដោយ ភាពខុសគ្នាជាច្រើនបង្ហាញថាលក្ខណៈសម្បត្តិជីវសាស្រ្តផ្សេងទៀតក៏ដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ផងដែរ។ សមាសធាតុ 6 និង 13b បានបង្ហាញពីសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគខ្ពស់បំផុត ដោយមានអង្កត់ផ្ចិតតំបន់រារាំង 4 សង់ទីម៉ែត្រ និងតម្លៃ MIC ទាបបំផុត (9.7 μg/100 μL) និង MBC (78.125 μg/100 μL) ទោះបីជាពិន្ទុចតទាបជាងបើប្រៀបធៀបទៅនឹងសមាសធាតុ 7, 9, 10 និង 14 ក៏ដោយ។ នេះបង្ហាញថា ទោះបីជាការរារាំង PBP2a រួមចំណែកដល់សកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគក៏ដោយ កត្តាដូចជាភាពរលាយ ជីវភាពអាចទទួលបាន និងឌីណាមិកអន្តរកម្មនៅក្នុងបរិស្ថានបាក់តេរីក៏មានឥទ្ធិពលលើសកម្មភាពទាំងមូលផងដែរ។ រូបភាពទី 11 បង្ហាញពីឥរិយាបថចតរបស់ពួកវា ដែលបង្ហាញថាសមាសធាតុទាំងពីរ ទោះបីជាមានពិន្ទុចងទាបក៏ដោយ នៅតែអាចមានអន្តរកម្មជាមួយសំណល់សំខាន់ៗនៃ PBP2a ដែលអាចធ្វើឱ្យស្មុគស្មាញរារាំងមានស្ថេរភាព។ នេះគូសបញ្ជាក់ថា ខណៈពេលដែលការចតម៉ូលេគុលផ្តល់នូវការយល់ដឹងសំខាន់ៗអំពីការរារាំង PBP2a កត្តាជីវសាស្រ្តផ្សេងទៀតត្រូវតែពិចារណាដើម្បីយល់ឱ្យបានពេញលេញអំពីប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងមេរោគក្នុងពិភពពិតនៃសមាសធាតុទាំងនេះ។
ដោយប្រើប្រាស់រចនាសម្ព័ន្ធគ្រីស្តាល់របស់ PBP2a (PDB ID: 4CJN) ផែនទីអន្តរកម្ម 2D និង 3D នៃសមាសធាតុសកម្មបំផុត 6 និង 13b ដែលភ្ជាប់ជាមួយប្រូតេអ៊ីនចងប៉េនីស៊ីលីន 2a (PBP2a) នៃ Staphylococcus aureus ដែលធន់នឹងមេទីស៊ីលីន (MRSA) ត្រូវបានបង្កើតឡើង។ ផែនទីទាំងនេះប្រៀបធៀបគំរូអន្តរកម្មនៃសមាសធាតុទាំងនេះជាមួយនឹងលីហ្គែន quinazolinone ដែលបានភ្ជាប់ឡើងវិញ (CCL) ដោយបន្លិចអន្តរកម្មសំខាន់ៗដូចជាចំណងអ៊ីដ្រូសែន π-stacking និងអន្តរកម្មអ៊ីយ៉ុង។
គំរូស្រដៀងគ្នានេះត្រូវបានគេសង្កេតឃើញសម្រាប់សមាសធាតុទី 7 ដែលបង្ហាញពីពិន្ទុចតខ្ពស់ (-6.32) និងអង្កត់ផ្ចិតតំបន់រារាំងស្រដៀងគ្នា (3.9 សង់ទីម៉ែត្រ) ទៅនឹងសមាសធាតុទី 10។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ MIC របស់វា (39.08 μg/100 μL) និង MBC (39.06 μg/100 μL) គឺខ្ពស់ជាងគួរឱ្យកត់សម្គាល់ ដែលបង្ហាញថាវាត្រូវការកំហាប់ខ្ពស់ជាងដើម្បីបង្ហាញពីប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងនឹងបាក់តេរី។ នេះបង្ហាញថាទោះបីជាសមាសធាតុទី 7 បង្ហាញពីភាពស្និទ្ធស្នាលខ្លាំងនៅក្នុងការសិក្សាចតក៏ដោយ កត្តាដូចជាជីវភាពអាចទទួលបាន ការស្រូបយកកោសិកា ឬលក្ខណៈសម្បត្តិរូបវិទ្យា-គីមីផ្សេងទៀតអាចកំណត់ប្រសិទ្ធភាពជីវសាស្រ្តរបស់វា។ ទោះបីជាសមាសធាតុទី 7 បង្ហាញពីលក្ខណៈសម្បត្តិសម្លាប់បាក់តេរីក៏ដោយ វាមានប្រសិទ្ធភាពតិចជាងក្នុងការរារាំងការលូតលាស់របស់បាក់តេរីបើប្រៀបធៀបទៅនឹងសមាសធាតុទី 6 និងទី 13b។
សមាសធាតុ 10 បានបង្ហាញពីភាពខុសគ្នាគួរឱ្យកត់សម្គាល់ជាងមុនជាមួយនឹងពិន្ទុភ្ជាប់ខ្ពស់បំផុត (-6.40) ដែលបង្ហាញពីទំនាក់ទំនងខ្លាំងទៅនឹង PBP2a។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ តំបន់អង្កត់ផ្ចិតរារាំងរបស់វា (3.9 សង់ទីម៉ែត្រ) គឺអាចប្រៀបធៀបទៅនឹងសមាសធាតុ 7 ហើយ MBC របស់វា (312 μg/100 μL) គឺខ្ពស់ជាងសមាសធាតុ 6, 7 និង 13b យ៉ាងខ្លាំង ដែលបង្ហាញពីសកម្មភាពសម្លាប់បាក់តេរីខ្សោយជាង។ នេះបង្ហាញថា ទោះបីជាមានការព្យាករណ៍ភ្ជាប់ល្អក៏ដោយ សមាសធាតុ 10 មានប្រសិទ្ធភាពតិចក្នុងការសម្លាប់ MRSA ដោយសារតែកត្តាកំណត់ផ្សេងទៀតដូចជាភាពរលាយ ស្ថេរភាព ឬភាពជ្រាបចូលមិនល្អនៃភ្នាសបាក់តេរី។ លទ្ធផលទាំងនេះគាំទ្រការយល់ដឹងថា ខណៈពេលដែលការរារាំង PBP2a ដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ក្នុងសកម្មភាពប្រឆាំងនឹងបាក់តេរី វាមិនពន្យល់យ៉ាងពេញលេញអំពីភាពខុសគ្នានៃសកម្មភាពជីវសាស្រ្តដែលសង្កេតឃើញក្នុងចំណោមសមាសធាតុដែលបានសាកល្បងនោះទេ។ ភាពខុសគ្នាទាំងនេះបង្ហាញថា ការវិភាគពិសោធន៍បន្ថែមទៀត និងការវាយតម្លៃជីវសាស្រ្តស៊ីជម្រៅគឺត្រូវការជាចាំបាច់ ដើម្បីបញ្ជាក់ឱ្យបានពេញលេញអំពីយន្តការប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីដែលពាក់ព័ន្ធ។
លទ្ធផលនៃការភ្ជាប់ម៉ូលេគុលនៅក្នុងតារាងទី 4 និងឯកសារទិន្នន័យបន្ថែមបានបង្ហាញពីទំនាក់ទំនងស្មុគស្មាញរវាងពិន្ទុភ្ជាប់ និងសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគ។ ទោះបីជាសមាសធាតុ 6 និង 13b មានពិន្ទុភ្ជាប់ទាបជាងសមាសធាតុ 7, 9, 10 និង 14 ក៏ដោយ ពួកវាបង្ហាញពីសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគខ្ពស់បំផុត។ ផែនទីអន្តរកម្មរបស់ពួកវា (បង្ហាញក្នុងរូបភាពទី 11) បង្ហាញថា ទោះបីជាពិន្ទុភ្ជាប់ទាបជាងក៏ដោយ ពួកវានៅតែបង្កើតចំណងអ៊ីដ្រូសែនដ៏សំខាន់ និងអន្តរកម្ម π-stacking ជាមួយនឹងសំណល់សំខាន់ៗនៃ PBP2a ដែលអាចធ្វើឱ្យស្មុគស្មាញអង់ស៊ីម-សារធាតុទប់ស្កាត់មានស្ថេរភាពតាមរបៀបដែលមានប្រយោជន៍ខាងជីវសាស្រ្ត។ ទោះបីជាពិន្ទុភ្ជាប់ទាប 6 និង 13b ក៏ដោយ សកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគដែលប្រសើរឡើងរបស់ពួកវាបង្ហាញថា លក្ខណៈសម្បត្តិផ្សេងទៀតដូចជាភាពរលាយ ស្ថេរភាព និងការស្រូបយកកោសិកាគួរតែត្រូវបានពិចារណារួមគ្នាជាមួយនឹងទិន្នន័យភ្ជាប់នៅពេលវាយតម្លៃសក្តានុពលសារធាតុទប់ស្កាត់។ នេះបង្ហាញពីសារៈសំខាន់នៃការផ្សំការសិក្សាភ្ជាប់ជាមួយនឹងការវិភាគប្រឆាំងមេរោគពិសោធន៍ ដើម្បីវាយតម្លៃសក្តានុពលព្យាបាលនៃសមាសធាតុថ្មីៗបានត្រឹមត្រូវ។
លទ្ធផលទាំងនេះបង្ហាញថា ខណៈពេលដែលការភ្ជាប់ម៉ូលេគុលគឺជាឧបករណ៍ដ៏មានឥទ្ធិពលមួយសម្រាប់ព្យាករណ៍ពីភាពស្និទ្ធស្នាលនៃការចង និងកំណត់អត្តសញ្ញាណយន្តការដែលអាចកើតមាននៃការរារាំង វាមិនគួរពឹងផ្អែកតែលើតែឯងដើម្បីកំណត់ប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងមេរោគនោះទេ។ ទិន្នន័យម៉ូលេគុលបង្ហាញថា ការរារាំង PBP2a គឺជាកត្តាសំខាន់ដែលជះឥទ្ធិពលដល់សកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគ ប៉ុន្តែការផ្លាស់ប្តូរសកម្មភាពជីវសាស្រ្តបង្ហាញថា លក្ខណៈសម្បត្តិរូបវិទ្យា-គីមី និងឱសថសាស្ត្រផ្សេងទៀតត្រូវតែធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងដើម្បីបង្កើនប្រសិទ្ធភាពព្យាបាល។ ការសិក្សានាពេលអនាគតគួរតែផ្តោតលើការធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងនូវរចនាសម្ព័ន្ធគីមីនៃសមាសធាតុ 7 និង 10 ដើម្បីកែលម្អជីវភាពអាចទទួលបាន និងការស្រូបយកកោសិកា ដោយធានាថាអន្តរកម្មភ្ជាប់ដ៏រឹងមាំត្រូវបានបកប្រែទៅជាសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគពិតប្រាកដ។ ការសិក្សាបន្ថែមទៀត រួមទាំងការវិភាគជីវសាស្រ្តបន្ថែម និងការវិភាគទំនាក់ទំនងរចនាសម្ព័ន្ធ-សកម្មភាព (SAR) នឹងមានសារៈសំខាន់ណាស់ក្នុងការបង្កើនការយល់ដឹងរបស់យើងអំពីរបៀបដែលសមាសធាតុទាំងនេះដំណើរការជាសារធាតុទប់ស្កាត់ PBP2a និងដើម្បីអភិវឌ្ឍភ្នាក់ងារប្រឆាំងមេរោគដែលមានប្រសិទ្ធភាពជាងមុន។
សមាសធាតុសំយោគពី 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 បានបង្ហាញពីកម្រិតផ្សេងៗគ្នានៃសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគ ដោយមានសមាសធាតុជាច្រើនបង្ហាញពីការរារាំងយ៉ាងសំខាន់នៃ Staphylococcus aureus (MRSA) ដែលធន់នឹង methicillin។ ការវិភាគទំនាក់ទំនងរចនាសម្ព័ន្ធ-សកម្មភាព (SAR) បានបង្ហាញពីលក្ខណៈពិសេសរចនាសម្ព័ន្ធសំខាន់ៗដែលជាមូលដ្ឋាននៃប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងមេរោគនៃសមាសធាតុទាំងនេះ។
វត្តមាន​នៃ​ក្រុម acrylonitrile និង anthracene បានបង្ហាញ​ពី​សារៈសំខាន់​សម្រាប់​ការបង្កើន​សកម្មភាព​ប្រឆាំង​មេរោគ។ ក្រុម nitrile ដែលមាន​ប្រតិកម្ម​ខ្ពស់​នៅក្នុង acrylonitrile គឺចាំបាច់​ដើម្បី​សម្រួល​ដល់​អន្តរកម្ម​ជាមួយ​ប្រូតេអ៊ីន​បាក់តេរី ដោយហេតុនេះ​រួមចំណែក​ដល់​លក្ខណៈសម្បត្តិ​ប្រឆាំង​មេរោគ​នៃ​សមាសធាតុ​នេះ។ សមាសធាតុ​ដែលមាន​ទាំង acrylonitrile និង anthracene បាន​បង្ហាញ​ជាប់លាប់​នូវ​ឥទ្ធិពល​ប្រឆាំង​មេរោគ​ខ្លាំង​ជាង។ ក្លិនក្រអូប​នៃ​ក្រុម anthracene បាន​ធ្វើឱ្យ​សមាសធាតុ​ទាំងនេះ​មាន​ស្ថេរភាព​បន្ថែមទៀត ដែល​អាច​បង្កើន​សកម្មភាព​ជីវសាស្ត្រ​របស់​ពួកវា។
ការណែនាំអំពីរង្វង់អេតេរ៉ូស៊ីគ្លីកបានធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងយ៉ាងខ្លាំងនូវប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីនៃដេរីវេជាច្រើន។ ជាពិសេស ដេរីវេប៊ែនហ្សូធីយ៉ាហ្សូល 13b និងដេរីវេអាគ្រីលីកអ៊ីដ្រាហ្សីត 6 បានបង្ហាញពីសកម្មភាពប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីខ្ពស់បំផុតជាមួយនឹងតំបន់រារាំងប្រហែល 4 សង់ទីម៉ែត្រ។ ដេរីវេអេតេរ៉ូស៊ីគ្លីកទាំងនេះបានបង្ហាញពីឥទ្ធិពលជីវសាស្រ្តដ៏សំខាន់ជាងមុន ដែលបង្ហាញថារចនាសម្ព័ន្ធអេតេរ៉ូស៊ីគ្លីកដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ក្នុងឥទ្ធិពលប្រឆាំងនឹងបាក់តេរី។ ដូចគ្នានេះដែរ ពីរីមីឌីនធីយ៉ូននៅក្នុងសមាសធាតុ 9 ធីអូពីរ៉ាហ្សូលនៅក្នុងសមាសធាតុ 10 និងរង្វង់តេត្រាហ្សីននៅក្នុងសមាសធាតុ 11 បានរួមចំណែកដល់លក្ខណៈសម្បត្តិប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីនៃសមាសធាតុ ដែលគូសបញ្ជាក់បន្ថែមទៀតអំពីសារៈសំខាន់នៃការកែប្រែអេតេរ៉ូស៊ីគ្លីក។
ក្នុងចំណោមសមាសធាតុសំយោគ 6 និង 13b បានលេចធ្លោសម្រាប់សកម្មភាពប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីដ៏ល្អឥតខ្ចោះរបស់វា។ កំហាប់រារាំងអប្បបរមា (MIC) នៃសមាសធាតុ 6 គឺ 9.7 μg/100 μL ហើយកំហាប់សម្លាប់បាក់តេរីអប្បបរមា (MBC) គឺ 78.125 μg/100 μL ដែលបង្ហាញពីសមត្ថភាពដ៏ល្អឥតខ្ចោះរបស់វាក្នុងការសម្អាត Staphylococcus aureus ដែលធន់នឹង methicillin (MRSA)។ ស្រដៀងគ្នានេះដែរ សមាសធាតុ 13b មានតំបន់រារាំង 4 cm-1 និងតម្លៃ MIC និង MBC ទាប ដែលបញ្ជាក់ពីសកម្មភាពប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីដ៏មានឥទ្ធិពលរបស់វា។ លទ្ធផលទាំងនេះបង្ហាញពីតួនាទីសំខាន់ៗនៃក្រុមមុខងារ acrylohydrazide និង benzothiazole ក្នុងការកំណត់ជីវប្រសិទ្ធភាពនៃសមាសធាតុទាំងនេះ។
ផ្ទុយទៅវិញ សមាសធាតុ 7, 10 និង 14 បានបង្ហាញពីសកម្មភាពប្រឆាំងបាក់តេរីកម្រិតមធ្យម ជាមួយនឹងតំបន់រារាំងចាប់ពី 3.65 ដល់ 3.9 សង់ទីម៉ែត្រការ៉េ។ សមាសធាតុទាំងនេះត្រូវការកំហាប់ខ្ពស់ជាងមុន ដើម្បីសម្លាប់បាក់តេរីទាំងស្រុង ដូចដែលបានឆ្លុះបញ្ចាំងដោយតម្លៃ MIC និង MBC ខ្ពស់របស់វា។ ទោះបីជាសមាសធាតុទាំងនេះមានសកម្មភាពតិចជាងសមាសធាតុ 6 និង 13b ក៏ដោយ ពួកវានៅតែបង្ហាញពីសក្តានុពលប្រឆាំងបាក់តេរីយ៉ាងសំខាន់ ដែលបង្ហាញថា ការដាក់បញ្ចូលសមាសធាតុ acrylonitrile និង anthracene ទៅក្នុងរង្វង់ heterocyclic រួមចំណែកដល់ប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងបាក់តេរីរបស់វា។
សមាសធាតុទាំងនេះមានរបៀបសកម្មភាពខុសៗគ្នា ដែលខ្លះបង្ហាញលក្ខណៈសម្បត្តិសម្លាប់បាក់តេរី និងខ្លះទៀតបង្ហាញប្រសិទ្ធភាពសម្លាប់បាក់តេរី។ សមាសធាតុ 7, 11, 13a និង 15 មានលក្ខណៈសម្បត្តិសម្លាប់បាក់តេរី ហើយត្រូវការកំហាប់ទាបជាងដើម្បីសម្លាប់បាក់តេរីទាំងស្រុង។ ផ្ទុយទៅវិញ សមាសធាតុ 6, 13b និង 14 មានលក្ខណៈសម្បត្តិសម្លាប់បាក់តេរី ហើយអាចរារាំងការលូតលាស់របស់បាក់តេរីនៅកំហាប់ទាបជាង ប៉ុន្តែត្រូវការកំហាប់ខ្ពស់ជាងដើម្បីសម្លាប់បាក់តេរីទាំងស្រុង។
ជារួម ការវិភាគទំនាក់ទំនងរចនាសម្ព័ន្ធ-សកម្មភាពបង្ហាញពីសារៈសំខាន់នៃការណែនាំសមាសធាតុអាគ្រីឡូនីទ្រីល និងអាន់ត្រាសេន ព្រមទាំងរចនាសម្ព័ន្ធហេតេរ៉ូស៊ីគ្លីក ដើម្បីសម្រេចបាននូវសកម្មភាពប្រឆាំងនឹងបាក់តេរីយ៉ាងសំខាន់។ លទ្ធផលទាំងនេះបង្ហាញថា ការបង្កើនប្រសិទ្ធភាពនៃសមាសធាតុរចនាសម្ព័ន្ធទាំងនេះ និងការរុករកការកែប្រែបន្ថែម ដើម្បីកែលម្អភាពរលាយ និងភាពជ្រាបចូលនៃភ្នាសអាចនាំឱ្យមានការអភិវឌ្ឍថ្នាំប្រឆាំងនឹង MRSA ដែលមានប្រសិទ្ធភាពជាងមុន។
សារធាតុប្រតិកម្ម និងសារធាតុរំលាយទាំងអស់ត្រូវបានបន្សុទ្ធ និងសម្ងួតដោយប្រើនីតិវិធីស្តង់ដារ (អែល ហ្គោមហ៊ូរីយ៉ា ប្រទេសអេហ្ស៊ីប)។ ចំណុចរលាយត្រូវបានកំណត់ដោយប្រើឧបករណ៍ចំណុចរលាយអេឡិចត្រូនិច GallenKamp ហើយត្រូវបានរាយការណ៍ដោយមិនចាំបាច់កែតម្រូវ។ វិសាលគមអ៊ីនហ្វ្រារ៉េដ (IR) (cm⁻1) ត្រូវបានកត់ត្រានៅនាយកដ្ឋានគីមីវិទ្យា មហាវិទ្យាល័យវិទ្យាសាស្ត្រ សាកលវិទ្យាល័យ Ain Shams ដោយប្រើគ្រាប់ប៉ូតាស្យូមប្រូមីត (KBr) លើវិសាលគមម៉ែត្រ Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, សហរដ្ឋអាមេរិក)។
វិសាលគម NMR 1H ត្រូវបានទទួលនៅប្រេកង់ 300 MHz ដោយប្រើវិសាលគម GEMINI NMR (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) និងវិសាលគម NMR BRUKER 300 MHz (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.)។ Tetramethylsilane (TMS) ត្រូវបានប្រើជាស្តង់ដារផ្ទៃក្នុងជាមួយ deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d₆)។ ការវាស់វែង NMR ត្រូវបានអនុវត្តនៅមហាវិទ្យាល័យវិទ្យាសាស្ត្រ សាកលវិទ្យាល័យ Cairo ទីក្រុង Giza ប្រទេសអេហ្ស៊ីប។ ការវិភាគធាតុ (CHN) ត្រូវបានអនុវត្តដោយប្រើឧបករណ៍វិភាគធាតុ Perkin-Elmer 2400 ហើយលទ្ធផលដែលទទួលបានគឺស្របគ្នាយ៉ាងល្អជាមួយនឹងតម្លៃដែលបានគណនា។
ល្បាយ​អាស៊ីត 3 (5 mmol) និង thionyl chloride (5 ml) ត្រូវបានកំដៅក្នុងអាងងូតទឹកនៅសីតុណ្ហភាព 65 °C រយៈពេល 4 ម៉ោង។ thionyl chloride ដែលលើសត្រូវបានយកចេញដោយការចម្រាញ់ក្រោមសម្ពាធថយចុះ។ សារធាតុរឹងពណ៌ក្រហមលទ្ធផលត្រូវបានប្រមូល និងប្រើប្រាស់ដោយមិនចាំបាច់បន្សុទ្ធបន្ថែមទៀតទេ។ ចំណុចរលាយ៖ 200-202 °C ទិន្នផល៖ 88.5%។ IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O)។ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization)។ 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH អាន់ត្រាសេន), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111។ អ្នកវិភាគ។ គណនាសម្រាប់ C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80។ បានរកឃើញ៖ C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%។
នៅសីតុណ្ហភាព 0°C 4 (2 mmol, 0.7 g) ត្រូវបានរំលាយក្នុងឌីអុកស៊ីនអាន់ហៃដ្រូស (20 ml) និងអ៊ីដ្រាហ្សីនហ៊ីដ្រាត (2 mmol, 0.16 ml, 80%) ត្រូវបានបន្ថែមតាមដំណក់ទឹក ហើយកូររយៈពេល 1 ម៉ោង។ សារធាតុរឹងដែលបានធ្លាក់ត្រូវបានប្រមូលដោយការច្រោះ និងធ្វើគ្រីស្តាល់ឡើងវិញពីអេតាណុល ដើម្បីផ្តល់សមាសធាតុ 6។
គ្រីស្តាល់ពណ៌បៃតង ចំណុចរលាយ 190-192℃ ទិន្នផល 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH2), 2228 (C≡N2), 1720 (C=O), 1621 (C=N2) cm−1។ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br⁻¹, H, NH2, អាចផ្លាស់ប្តូរបាន), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); តម្លៃគណនាសម្រាប់ C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84។ បានរកឃើញ៖ C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%។
រំលាយ 4 (2 mmol, 0.7 g) ក្នុងដំណោះស្រាយឌីអុកស៊ីតអសកម្ម 20 ml (ដែលមានផ្ទុក triethylamine ពីរបីដំណក់) បន្ថែម phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) ហើយកូរនៅសីតុណ្ហភាពបន្ទប់រយៈពេល 1 និង 2 ម៉ោងរៀងៗខ្លួន។ ចាក់ល្បាយប្រតិកម្មចូលទៅក្នុងទឹកកក ឬទឹក ហើយធ្វើឱ្យអាស៊ីតអ៊ីដ្រូក្លរីកពនលាយមានជាតិអាស៊ីត។ ច្រោះសារធាតុរឹងដែលបានបំបែកចេញ ហើយធ្វើគ្រីស្តាល់ឡើងវិញពីអេតាណុលដើម្បីទទួលបាន 7 និងធ្វើគ្រីស្តាល់ឡើងវិញពី benzene ដើម្បីទទួលបាន 8។
គ្រីស្តាល់ពណ៌បៃតង ចំណុចរលាយ 160-162℃ ទិន្នផល 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH2), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1។ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH2, អាចផ្លាស់ប្តូរបាន), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatic); តម្លៃគណនាសម្រាប់ C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06។ បានរកឃើញ៖ C, 81.96; H, 3.91; ន, ៨,៩១%។
៤ (២មីលីម៉ូល, ០,៧ក្រាម) ត្រូវបានរំលាយក្នុងដំណោះស្រាយឌីអុកស៊ីតអាន់ហៃដ្រូស ២០មីលីលីត្រ (ដែលមានទ្រីអេទីឡាមីនពីរបីដំណក់) ២-អាមីណូពីរីឌីន (២មីលីម៉ូល, ០,២៥ក្រាម) ត្រូវបានបន្ថែម ហើយល្បាយនេះត្រូវបានកូរនៅសីតុណ្ហភាពបន្ទប់រយៈពេល ២ ម៉ោង។ ល្បាយប្រតិកម្មត្រូវបានចាក់ចូលទៅក្នុងទឹកកក ហើយធ្វើឱ្យមានជាតិអាស៊ីតអ៊ីដ្រូក្លរីកពនលាយ។ ទឹកភ្លៀងដែលបង្កើតឡើងត្រូវបានច្រោះចេញ និងបង្កើតគ្រីស្តាល់ឡើងវិញពីបេនហ្សេន ដោយផ្តល់គ្រីស្តាល់ពណ៌បៃតង ៨ ជាមួយនឹងចំណុចរលាយ ១៤៦-១៤៨អង្សាសេ និងទិន្នផល ៨២,៥%; វិសាលគមអ៊ីនហ្វ្រារ៉េដ (KBr) ν: ៣១៤៨ (NH4), ២២២២ (C≡N), ១៦៦៥ (C=O) cm−១។ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, អាចផ្លាស់ប្តូរបាន), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, អ៊ីតេរ៉ូអារ៉ូម៉ាទីស); គណនាសម្រាប់ C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03។ បានរកឃើញ៖ C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%។
សមាសធាតុទី 4 (2 mmol, 0.7 g) ត្រូវបានរំលាយក្នុងឌីអុកស៊ីនស្ងួត 20 ml (ដែលមានផ្ទុកទ្រីអេទីឡាមីនពីរបីដំណក់ និងធីអូរៀ/សេមីកាបាស៊ីត 2 mmol) ហើយត្រូវបានកំដៅក្រោមកំដៅត្រឡប់រយៈពេល 2 ម៉ោង។ សារធាតុរំលាយត្រូវបានហួតក្នុងសុញ្ញកាស។ សំណល់ត្រូវបានគ្រីស្តាល់ឡើងវិញពីឌីអុកស៊ីនដើម្បីបង្កើតជាល្បាយ។